Linfomas  Doença de Hodgkin  -  Linfoma não hodgkiniano

Os linfomas são cancros (tumores malignos) do sistema linfático.

O sistema linfático transporta um tipo de glóbulos brancos especializados, chamados linfócitos, através de uma rede de canais tubulares (vasos linfáticos) que chegam a todo o organismo, incluindo a medula óssea. (Ver imagem da secção 16, capítulo 167) Disseminados por essa rede encontram-se grupos de linfócitos localizados nos gânglios linfáticos. Os linfócitos cancerosos (células de linfoma) podem localizar-se num único gânglio linfático ou então estar disseminados por todo o organismo, afectando quase todos os órgãos.

Os dois tipos de linfomas principais são os linfomas de Hodgkin, habitualmente denominados doença de Hodgkin, e linfomas não hodgkinianos. Os linfomas não hodgkinianos incluem vários subtipos, entre os quais se encontram o linfoma de Burkitt e a micose fungóide.

A doença de Hodgkin (linfoma de Hodgkin) é um tipo de linfoma que se caracteriza por possuir um tipo particular de célula cancerosa, chamada célula de Reed-Sternberg, que na análise ao microscópio apresenta características particulares.

As células de Reed-Sternberg são linfócitos cancerosos grandes com mais de um núcleo. Observam-se no exame ao microscópio de uma amostra de biopsia do tecido dos gânglios linfáticos.

A doença de Hodgkin classifica-se em quatro tipos consoante as características microscópicas do tecido.

Causa

A doença é mais frequente no sexo masculino do que no feminino (numa proporção aproximada de 3 para 2). A doença de Hodgkin apresenta-se em qualquer idade, embora seja muito rara antes dos 10 anos. É muito frequente em pessoas de 15 a 34 anos e em maiores de 60. Desconhece-se a causa, embora alguns especialistas suspeitem de um vírus, tal como o de Epstein-Barr. Contudo, a doença não parece contagiosa.

Sintomas

A doença de Hodgkin é descoberta quando se nota um aumento de volume dos gânglios linfáticos, muitas vezes no pescoço, mas por vezes na axila ou nas virilhas. Embora habitualmente não cause dor, o gânglio aumentado pode ser doloroso durante algumas horas depois da ingestão de grande quantidade de álcool. Ocasionalmente, os gânglios linfáticos aumentados encontram-se em zonas muito profundas do peito ou do abdómen, não são dolorosos e detectam-se por meio de radiografias do tórax ou por uma tomografia axial computadorizada (TAC) realizadas por outras razões.

Além do aumento dos gânglios linfáticos, a doença de Hodgkin por vezes produz outros sintomas, como febre, suores nocturnos e perda de peso. Por razões desconhecidas, o indivíduo pode notar prurido intenso na pele. Algumas pessoas apresentam febre de Pel-Ebstein, um quadro pouco usual de temperatura elevada durante vários dias, que alterna com temperatura normal ou abaixo do normal durante dias ou semanas. Podem apresentar-se outros sintomas, dependendo do local onde se estão a desenvolver as células do linfoma. Podem faltar os sintomas ou então manifestarem-se muito poucos.

Diagnóstico

Na doença de Hodgkin, os gânglios linfáticos habitualmente crescem sem causar dor e de forma lenta, sem infecção aparente. O rápido aumento de volume dos gânglios linfáticos (que pode ocorrer quando uma pessoa está constipada ou sofre de uma infecção) não é uma característica da doença de Hodgkin. Se os gânglios linfáticos continuam grandes durante mais de uma semana, o médico pode suspeitar que se trata da doença de Hodgkin, sobretudo se a pessoa também tem febre, suores nocturnos e perda de peso.

As anomalias na contagem de células sanguíneas e outras análises de sangue podem proporcionar dados que apoiem o diagnóstico, mas para o estabelecer definitivamente deve-se efectuar uma biopsia do gânglio linfático afectado, a fim de detectar a presença ou ausência de células de Reed-Sternberg. O tipo de biopsia depende da localização do gânglio aumentado e da quantidade de tecido que é precisa para fazer um diagnóstico com segurança. O médico deve extrair tecido suficiente para poder distinguir entre a doença de Hodgkin e outras doenças que podem originar o aumento do gânglio linfático (linfoma não hodgkiniano, outros cancros com sintomas semelhantes, mononucleose infecciosa, toxoplasmose, citomegalovírus, leucemia, sarcoidose, tuberculose e SIDA).

Quando o gânglio aumentado se encontra perto da superfície do pescoço, é possível fazer uma biopsia por agulha. Para isso, anestesia-se uma área da pele e aspira-se com agulha e seringa um pequena amostra do gânglio. Se este tipo de biopsia não proporcionar tecido suficiente para diagnosticar e classificar a doença de Hodgkin, deve-se realizar uma pequena incisão e obter uma amostra maior do gânglio linfático. Quando o gânglio linfático aumentado não se encontra perto da superfície (por exemplo, quando se localiza na profundidade do tórax), a obtenção da amostra pode ser mais difícil.

Estádios da doença de Hodgkin

Antes de começar o tratamento, deve-se determinar até onde se propagou o linfoma (quer dizer, o estádio da doença). O exame superficial só pode detectar um gânglio linfático aumentado, mas os procedimentos de determinação do estádio detectam a doença que permanece oculta. A doença classifica-se em quatro estádios de acordo com a sua extensão e os sintomas presentes. A escolha do tratamento e as perspectivas para o doente dependem do estádio da doença. A possibilidade de recuperação completa é excelente para quem se encontra nos estádios I, II ou III e é superior a 50 % para os doentes no estádio IV.

Os quatro estádios subdividem-se, consoante a ausência (A) ou presença (B) de um ou mais dos seguintes sintomas: febre inexplicável (superior aos 37,7ºC durante 3 dias consecutivos), suores nocturnos e uma perda inexplicável de mais de 10 % do peso corporal durante os 6 meses anteriores. Por exemplo, um estádio pode ser descrito como IIA ou IIB.

Utilizam-se vários procedimentos para determinar o estádio ou avaliar a doença de Hodgkin. A radiografia de tórax contribui para a identificação de gânglios aumentados perto do coração. As linfografias são radiografias que se realizam depois de uma pequena dose de corante (contraste), que se observa graças aos raios X (corante radiopaco), ter sido injectada nos vasos linfáticos do pé. O contraste dirige-se para os gânglios linfáticos do abdómen e da pelve, pondo-os em evidência. Em grande medida, a TAC do abdómen e da pelve substituiu este procedimento. A TAC é mais rápida e mais cómoda que a linfografia e, além disso, é capaz de detectar de forma precisa os gânglios linfáticos aumentados ou inclusive a disseminação do linfoma ao fígado e a outros órgãos.

O controlo com gálio é um procedimento alternativo para determinar o estádio da doença e efectuar o acompanhamento dos efeitos do tratamento. Injecta-se no sangue uma pequena dose de gálio radioactivo e entre 2 ou 4 dias mais tarde realiza-se um exame do organismo com um aparelho que detecta a radioactividade e que emite uma imagem dos órgãos internos (gamagrafia).

Por vezes é necessária uma intervenção cirúrgica para examinar o abdómen (laparotomia) e para determinar se o linfoma se expandiu até ali. Durante este procedimento, os cirurgiões muitas vezes extirpam o baço (esplenectomia) e fazem uma biopsia ao fígado para determinar se o linfoma se estendeu a estes órgãos. Só se realiza uma laparotomia quando a escolha do tratamento depende dos resultados da mesma (por exemplo, quando o médico precisa de saber se deve prescrever radioterapia ou quimioterapia ou ambas).

Tratamento

A radioterapia e a quimioterapia são dois tratamentos eficazes. Com um ou ambos os tratamentos, a maioria dos doentes que sofre da doença de Hodgkin pode curar-se.

A radioterapia como tratamento único cura mais de 90 % dos doentes que se encontram nos estádios I ou II da doença. Os tratamentos habitualmente são administrados em regime ambulatório durante aproximadamente 4 ou 5 semanas. A radiação é aplicada nas áreas afectadas e nos gânglios linfáticos próximos.

Os gânglios linfáticos muito aumentados que se localizam no tórax são tratados com radioterapia habitualmente precedida ou seguida de quimioterapia. Por meio desta dupla abordagem, curam-se 85 % dos doentes.

Os tratamentos para o estádio III variam segundo o caso. Quando o doente está assintomático, o uso exclusivo da radioterapia pode ser suficiente. Contudo, só se curam 65 % a 75 % destes doentes. O uso adicional de quimioterapia aumenta a possibilidade de cura para 75 % ou 80 %. Quando um doente apresenta outros sintomas além do aumento de volume dos gânglios linfáticos, aplica-se quimioterapia com ou sem radioterapia. Para estes doentes, a possibilidade de cura oscila entre 70 % e 80 %.

No estádio IV, utiliza-se uma combinação de vários agentes quimioterápicos. Duas combinações habituais (tradicionais) são os regimes de quimioterapia CVPP (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona) e ABVD (adriamicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina). Cada ciclo de quimioterapia dura um mês, com um período total de tratamento de 6 meses ou mais. Os tratamentos alternativos incluem também outras combinações de medicamentos. Mesmo neste estádio avançado da doença, o tratamento consegue a cura em mais de 50 % dos doentes.

A decisão de utilizar a quimioterapia para tratar a doença de Hodgkin não é fácil nem para o doente nem para o médico. Embora a quimioterapia aumente as possibilidades do doente de maneira notável, os efeitos secundários podem ser graves. Os medicamentos podem provocar uma esterilidade temporária ou permanente, um risco elevado de infecção e uma perda reversível do cabelo. A leucemia e outros cancros afectam algumas pessoas durante períodos de 5 a 10 anos, e inclusive mais tempo, depois do tratamento com quimioterapia ou com radioterapia e mais gente ainda quando o tratamento foi combinado (quimioterapia e radioterapia).

O doente que não melhora depois da radioterapia ou da quimioterapia ou que melhora mas apresenta recaídas depois de 6 a 9 meses tem menos possibilidades de viver mais tempo que aquele que recidiva um ano ou mais após ter recebido o tratamento inicial. A quimioterapia combinada com altas doses de radioterapia e transplante de medula óssea ou de precursores das células sanguíneas (Ver secção 16, capítulo 170) pode ser útil para certos pacientes. As altas doses de quimioterapia combinadas com um transplante de medula óssea implicam um alto risco de infecção, que chega a ser mortal em alguns casos. Contudo, aproximadamente 20 % a 40 % dos doentes que recebem um transplante de medula óssea mantêm-se livres da doença de Hodgkin durante pelo menos 3 anos, e podem mesmo curar-se. Os melhores resultados obtêm-se em indivíduos menores de 55 anos que, apesar de tudo, têm um bom estado geral de saúde.

Os linfomas não hodgkinianos constituem um grupo de cancros muito relacionados entre si (tumores malignos) que têm origem no sistema linfático e que habitualmente se disseminam por todo o organismo.

Alguns destes linfomas são de desenvolvimento lento (ao longo de anos), enquanto outros se disseminam rapidamente (em questão de meses). O linfoma não hodgkiniano é mais frequente do que a doença de Hodgkin. A sua incidência está a aumentar, sobretudo em idosos e em pessoas infectadas pelo VIH (SIDA).

Embora se desconheça a causa do linfoma não hodgkiniano, certos indícios sugerem uma vinculação a um vírus ainda não identificado. Contudo, a doença não parece ser contagiosa. Um tipo raro de linfoma não hodgkiniano de desenvolvimento rápido mantém relação com a infecção causada pelo HTLV-I (linfotrópico de células T humanas tipo I), um retrovírus com função semelhante à do vírus da imunodeficiência humana (VIH), que produz a SIDA. O linfoma não hodgkiniano também pode ser uma complicação da SIDA, responsável em parte pelo aumento de novos casos.

Sintomas

O primeiro sintoma visível é o aumento do tamanho dos gânglios linfáticos numa área em particular, como o pescoço ou as virilhas, ou então em todos os territórios ganglionares. Os gânglios linfáticos aumentam de volume de forma progressiva e, em geral, não causam dor. Em alguns casos, os gânglios linfáticos aumentados, localizados nas amígdalas, causam dificuldade ao engolir. Os que se localizam dentro do peito ou do abdómen podem exercer pressão sobre vários órgãos, causando dificuldade respiratória, perda de apetite, prisão de ventre grave, dor abdominal ou edema progressivo das pernas. Se o linfoma invadir a corrente sanguínea, pode originar leucemia. Os linfomas e as leucemias apresentam muitas características semelhantes. (Ver secção 14, capítulo 157) Os linfomas não hodgkinianos têm mais tendência para invadir a medula óssea, o tracto gastrointestinal e a pele do que a doença de Hodgkin.

Na criança, é provável que os primeiros sintomas do linfoma não hodgkiniano sejam a infiltração pelas células cancerosas da medula óssea, do sangue, da pele, do intestino, do cérebro e da espinal medula, mais do que a presença de gânglios linfáticos aumentados. Tal infiltração causa anemia, erupções e sintomas neurológicos, como fraqueza e sensibilidade anormal. Os gânglios linfáticos aumentados costumam localizar-se nas partes profundas do corpo e costumam provocar uma acumulação de líquido à volta dos pulmões, causando dificuldade respiratória, pressão sobre o intestino, com perda de apetite ou vómitos e obstrução dos vasos linfáticos, que produzirá por sua vez retenção de líquidos.

Diagnóstico e estadiação

É necessário efectuar uma biopsia do gânglio linfático a fim de diagnosticar o linfoma não hodgkiniano e distingui-lo da doença de Hodgkin e outros males que também aumentam o tamanho dos gânglios linfáticos.

O linfoma não hodgkiniano pode ser classificado segundo o aspecto microscópico da linfa submetida a biopsia (linfócito B ou T) (Ver tabela da secção 14, capítulo 156) que deu origem ao linfoma. Embora se tenham criado vários sistemas de classificação, um dos que se utilizam actualmente relaciona o tipo de célula com o prognóstico. Classifica os linfomas como de grau baixo, com prognóstico favorável, de grau intermédio, com um prognóstico intermédio, e de grau alto, com prognóstico desfavorável. Como estas categorias se baseiam em prognósticos sem tratamento, acarretam um certo grau de confusão. Com efeito, muitos linfomas de grau baixo transformam-se em terminais no decurso dos anos e muitos de grau intermédio e alto podem hoje em dia curar-se completamente.

Os linfomas não hodgkinianos em geral já se espalharam amplamente no momento do diagnóstico; só em 10 % a 30 % dos doentes a doença está localizada (numa única parte do corpo). Para determinar em que medida a doença se estendeu e qual a quantidade de tecido neoplásico presente (estádio), em geral utiliza-se a tomografia axial computadorizada (TAC) para examinar o abdómen e a pelve; também pode ser útil uma gamagrafia com gálio. A estadiação em geral não requer cirurgia. Na maioria dos casos, também se realiza uma biopsia da medula óssea. Os estádios no linfoma não hodgkiniano são semelhantes aos da doença de Hodgkin, mas não mantêm uma relação tão precisa com o prognóstico. Estão a ser desenvolvidos novos sistemas de estadiação para se chegar a um prognóstico mais exacto e conforme aos resultados de certas análises de sangue e ao estado geral do paciente.

Tratamento

Alguns doentes têm possibilidades de cura completa; a outros, o tratamento prolonga-lhes a vida e alivia-os dos sintomas durante muitos anos. A probabilidade de cura ou sobrevivência a longo prazo depende do tipo de linfoma não hodgkiniano e do estádio da doença ao começar o tratamento. Em geral, os tipos que se originam a partir de linfócitos T não respondem tão bem à terapia como os que se originam a partir dos linfócitos B. A recuperação total é menos provável nos doentes com mais de 60 anos, naqueles com disseminação neoplásica a todo o organismo, nos que apresentam tumores grandes (acumulações de células linfomatosas) e naqueles cujas actividades se vêem limitadas por causa da fadiga e da imobilidade.

Os doentes nos estádios iniciais da doença (estádios I e II) são com frequência tratados com radiação sobre a área do linfoma e das zonas adjacentes. Embora a radioterapia habitualmente não cure os doentes com linfomas de baixo grau, pode contudo prolongar-lhes a vida, em geral de 5 a 8 anos. Por meio da radioterapia, os doentes com linfomas de grau intermédio geralmente sobrevivem de 2 a 5 anos, enquanto aqueles com linfomas de grau alto só sobrevivem 6 meses a um ano. Contudo, a quimioterapia, com ou sem radioterapia, pode curar mais de metade dos doentes com grau intermédio e alto, caso se comece mal seja detectada a doença.

Em geral, os doentes já se encontram nos estádios mais avançados da doença (estádios III e IV) quando se faz o diagnóstico. Os que têm linfomas de grau baixo talvez não requeiram tratamento imediato, mas devem submeter-se a controlos frequentes para assegurar que a doença não está a causar complicações potencialmente graves. A quimioterapia está indicada em indivíduos com linfomas de grau intermédio. Os doentes com linfomas de grau alto devem submeter-se a uma quimioterapia intensiva imediata porque estes linfomas crescem rapidamente.

Actualmente existem muitos regimes de quimioterapia potencialmente eficazes. Os medicamentos quimioterápicos podem ser administrados individualmente para os linfomas de grau baixo ou então conjuntamente (em combinação entre si) no caso dos linfomas de grau intermédio ou alto. Os avanços na quimioterapia combinada melhoraram a probabilidade de cura completa em 50 % a 60 % dos doentes em estádios avançados. Actualmente os investigadores estudam o uso de regimes de quimioterapia intensiva com factores de crescimento e transplante de medula óssea.

Estão a ser estudadas novas terapias que incluem os anticorpos monoclonais conjugados com toxinas, que são anticorpos (imunoglobulinas) que apresentam substâncias tóxicas, tais como compostos radioactivos ou proteínas vegetais chamadas rícinas, que estão unidas a eles. Estes anticorpos assim criados ligam-se especificamente às células neoplásicas e libertam substâncias tóxicas que as matam.

A quimioterapia-padrão tem uma utilidade limitada quando se verificam recidivas. Estão a ser experimentados novos regimes de medicamentos que são mais perigosos do que outros tratamentos, mas que oferecem mais possibilidades de curar o linfoma.

No transplante de medula óssea (Ver secção 16, capítulo 170) extrai-se a medula óssea do doente (limpa de células linfomatosas) ou de um doador compatível e transplanta-se para o doente. Este procedimento permite que a quantidade de células sanguíneas, que se encontrava reduzida pelas elevadas doses de quimioterapia, recupere mais rapidamente. O transplante de medula óssea na maioria dos casos é eficaz em pessoas com menos de 55 anos. Embora permita a cura de 30 % a 50 % dos doentes que não recuperavam mediante a quimioterapia normal, apresenta alguns riscos. Aproximadamente 5 % (ou menos) dos doentes morrem por causa de uma infecção durante as primeiras semanas críticas posteriores ao transplante, antes que a medula óssea recupere e possa produzir glóbulos brancos em número suficiente para lutar contra a infecção. Também se está a estudar o transplante de medula óssea para os que respondem bem à quimioterapia inicial mas que apresentam um alto risco de recidiva.

Linfoma de burkitt

O linfoma de Burkitt é um linfoma não hodgkiniano de grau muito elevado que tem origem nos linfócitos B e tende a invadir áreas externas ao sistema linfático, como a medula óssea, o sangue, o sistema nervoso e o líquido da espinal medula.

Embora o linfoma de Burkitt se possa desenvolver em qualquer idade, é muito frequente em crianças e em adultos jovens, particularmente do sexo masculino. Também pode desenvolver-se em doentes de SIDA.

Ao contrário de outros linfomas, o linfoma de Burkitt apresenta uma distribuição geográfica específica: é muito frequente na África Central. É causado pelo vírus de Epstein-Barr, que causa mononucleose infecciosa nos habitantes dos países desenvolvidos. Contudo, quem sofre do linfoma de Burkitt não contagia a doença a outras pessoas. Não se consegue explicar por que razão o vírus causa linfoma na África Central e mononucleose noutros países.

Sintomas

Grandes quantidades de células neoplásicas podem acumular-se nos gânglios linfáticos e órgãos do abdómen, causando um grande crescimento dos mesmos. Os linfomas podem invadir o intestino delgado, ocasionando obstrução ou hemorragia. O pescoço e a mandíbula podem ficar inflamados, ocasionando por vezes dor.

Diagnóstico e tratamento

Para estabelecer o diagnóstico, o médico faz uma biopsia do tecido anormal e prescreve outros exames para determinar a extensão da doença (estadiação).

Não é frequente que a doença se limite a uma área (quer dizer, que seja localizada). O prognóstico é desfavorável se no momento do diagnóstico o linfoma invadiu a medula óssea, o sangue ou o sistema nervoso central.

Sem tratamento, o linfoma de Burkitt cresce rapidamente e é mortal. Pode ser necessário recorrer à cirurgia para extirpar as partes afectadas do intestino, que de outra maneira produziriam hemorragia e obstrução ou perfuração. A quimioterapia é intensiva. Os medicamentos incluem combinações de ciclosfosfamida, metotrexato, vincristina, doxorrubicina e citarabina. A quimioterapia pode curar aproximadamente 80 % dos doentes com doença localizada e 70 % daqueles cuja doença está moderadamente avançada. Para uma doença que se espalhou amplamente, a proporção de cura é de 50 % a 60 %, mas diminui para 20 % a 40 % se o linfoma invadiu o sistema nervoso central ou a medula óssea.

Micose fungóide

A micose fungóide é um tipo raro de linfoma não hodgkiniano persistente, de crescimento lento, que tem origem a partir de linfócitos T maduros e afecta a pele; pode avançar até aos gânglios linfáticos e aos órgãos internos.

A micose fungóide manifesta-se de forma tão subtil e cresce tão lentamente que no princípio pode passar despercebida. Desenvolve-se sob a forma de uma erupção prolongada que produz ardor (que por vezes abrange áreas pequenas da pele, que fica gordurosa e arde muito) e, posteriormente, transforma-se em nódulos que crescem de forma progressiva e se estendem lentamente a outras áreas. Em algumas pessoas, a micose fungóide produz leucemia (síndroma de Sézary), na qual aparecem linfócitos anormais na circulação sanguínea. A pele arde intensamente, fica seca, torna-se avermelhada e descama-se.

Diagnóstico e tratamento

Mesmo com biopsia, os médicos têm dificuldade em diagnosticar esta doença nos seus estádios iniciais. Contudo, quando a doença avança, a biopsia revela células linfomatosas na pele. Quando se diagnostica a micose fungóide, a maioria dos doentes têm mais de 50 anos. Mesmo sem tratamento, podem esperar viver de 7 a 10 anos mais.

As áreas espessas da pele são tratadas com uma forma de radiação chamada raios beta ou então com luz solar e medicamentos esteróides, como a cortisona. Uma mostarda nitrogenada aplicada directamente sobre a pele pode reduzir o ardor e o volume das partes afectadas. Os medicamentos com interferão também podem reduzir os sintomas. Se a doença se estende aos gânglios linfáticos e outros órgãos, pode ser necessária a quimioterapia.